James L. Venable, Thomas Chase y Stephen Rucker son los autores del tema de apertura, «The Powerpuff Girls (Main Theme)», que contiene una muestra acelerada de la batería de «Funky Drummer», francia camiseta mundial ejecutada originalmente por Clyde Stubblefield. Por otro lado, la banda escocesa Bis escribió e interpretó la canción de cierre, «The Powerpuff Girls (End Theme)», cuyos versos son básicamente una descripción de los personajes principales. Venable también compuso alrededor de quinientos minutos de música incidental para los episodios, tanto con orquestas como con métodos no tradicionales, y caracterizó el estilo musical de la serie con una variedad de géneros que incluye big-beat techno (en especial durante las peleas), hip hop y heavy metal.
